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垂体癌(上)

垂体癌(上)

垂體癌(上)

張南

《Endocrine Pathology》雜志2019年6月刊載 [30(2):118-127.]加拿大 Alshaikh OM , Asa SL ,Mete O , Ezzat S 撰寫的臨床研究《在1055例連續垂體神經內分泌腫瘤的15年隊列中腫瘤進展到垂體癌的醫院經驗。An Institutional Experience of Tumor Progression to Pituitary Carcinoma in a 15-Year Cohort of 1055 Consecutive Pituitary Neuroendocrine Tumors.》(doi: 10.1007/s12022-019-9568-5.)。

垂體癌(上)

垂體癌是一種罕見的疾病,其定義為存在腦脊液或遠處轉移的垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)。為了回顧我們醫院的垂體癌經驗,我們檢索了2001年至2016年的University Health Network內分泌腫瘤地方小組和University Health Network病理實驗室信息系統數據庫。在1169例經蝶竇切除的1055個垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)中,我們發現4例垂體癌,約占垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)總數的0.4%。4例患者都是女性。初次出現的年齡從23歲到54歲不等。2例庫欣病合並促腎上腺皮質激素細胞腫瘤;一例起初是緻密顆粒型促腎上腺皮質激素腫瘤,後來逐漸演變成稀疏顆粒型,而另一例是Crooke細胞腫瘤。一例患者有功能性稀疏顆粒性泌乳素腫瘤,另一例患者有臨床表現為臨床靜默性低分化的PIT1譜系腫瘤。除了三例腫瘤中相對較高的Ki67標記指數(≥10%)外,在最初出現時沒有細胞形態學特徵可以預測隨後的轉移行為。從診斷垂體神經內分泌腫瘤到診斷惡性腫瘤的時間為3到 14年。治療包括生長抑素類似物、外照射放療、包括卡培他濱/替莫唑胺、依維莫司(everolimus)、舒尼替尼(sunitinib)、貝伐單抗、肽受體放射性核素治療(PRRT)等化療。一例患者在最初診斷18年後死於這種疾病,凸顯出這種最終致命的神經內分泌腫瘤的漫長的病程。

引言

垂體癌是一種罕見的疾病,其定義為存在腺垂體瘤的腦脊液或遠處轉移。絕接受到這個診斷的大多數病人最初表現為垂體神經內分泌腫瘤(PitNET),沒有明顯特徵提示轉移的潛能。區分這些垂體癌與其他進襲性垂體神經內分泌腫瘤(PitNETS)的能力仍然是一個挑戰。

文獻中只有少數的垂體癌病例得到報道。大多數是伴庫欣病的促腎上腺皮質激素腫瘤,但所有的不同腺垂體細胞類型的腫瘤已被報道屬於惡性的。我們回顧了自以前的病例發表以來的垂體癌的經驗。

材料和方法

回顧我們醫院的垂體癌經驗,經University Health Network(UHN)研究倫理委員會批准,我們搜索了2001年至2016年UHN內分泌腫瘤地方小組數據庫和UHN病理實驗室信息,我們從1169例經蝶切除的1055例垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)中識別出4例垂體癌。這里我們描述臨床和病理特徵及對治療方法的應答反應。

結果

垂體癌的發生率約占垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)的0.4%。4例患者都為女性。最初的發病年齡范圍從23歲到54歲。2例患者患有庫欣病,1例有溢乳閉經綜合證,1例臨床上屬於無功能性分化差的PIT1譜系腫瘤。診斷垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)的時間到診斷惡性腫瘤的時間為3至 14年(平均,8年)。一例病人在最初診斷垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)18年後死於疾病。其他病人雖患有疾病但還活着。4例情患者的詳細情況見表1。

表1 四例垂體癌的臨床和病理特點

病例

1

2

3

4

起病時年齡

23

40

49

54

最初病理

分化差的PIT1譜系腫瘤

緻密顆粒形後來是稀疏顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腫瘤

Crooke細胞促腎上腺皮質激素細胞腫瘤

稀疏顆粒型泌乳素腫瘤

原發腫瘤的Ki67標記指數(%)

15

4.7

10

20

垂體手術次數

2

2

3

2

轉移

腦(小腦)

縱膈

脊柱

肝髒

脊柱

腦(額顳葉)

藥物治療

聯合使用CAPE/TEM(卡培他濱/替莫唑胺)3個周期化療

SSTA(生長抑素類似物)

替莫唑胺、依維莫司、舒尼替尼、貝伐單抗

多巴胺激動劑、生長抑素類似物

放射治療

外照射治療

外照射治療

外照射治療

結果

疾病進展

疾病穩定

診斷後18年死亡

疾病穩定

垂體癌(上)

病例1. 23歲女性,存在2.8 cm的臨床上的無功能的垂體腫瘤。她接受經蝶切除術,病理證實為低分化PIT1譜系腫瘤(以前稱為「靜默性亞型3垂體腺瘤」),具有PIT1強陽性的紡錘形和多角形細胞,局灶ER(雌激素受體)有反應活性,Ki67指數為15%(圖1)。核PTEN(磷酸酶基因)的表達總體缺失,以及細胞核Rb表達的多變的缺失,但腫瘤細胞的p27和SDHB陽性。無p53過度表達。她出現局部再生長,並在記錄到小腦和縱隔轉移前,在最初診斷後5年,接受了第二次經蝶竇手術切除(圖1)。外照射放射治療以及若干藥物治療,包括聯合卡培他濱/替莫唑胺治療無效,她的病情繼續惡化。她後來參與到肽受體放射性核素治療(PRRT)的臨床試驗。

垂體癌(上)
垂體癌(上)
垂體癌(上)
垂體癌(上)

圖1該患者最初有鞍區腫塊(a),並在發現轉移性小腦病變(a, b)和縱隔病變(c)之前,接受過兩次經蝶竇切除術。腫瘤為由紡錘形和多角形細胞(c, d)組成的分化較差的PIT1譜系腫瘤,具有PIT1強陽性(e),局灶性ER反應性(f), Ki67指數為15% (g)。

病例2.一例40歲女性存在氣色紅潤(florid)的垂體庫欣病;MRI(圖2)顯示6×5 mm鞍區腫瘤。她接受經蝶竇切除緻密顆粒型促腎上腺皮質激素腫瘤(圖2),Ki67指數為4.7%。7年後復發導致第二次垂體手術切除,顯示向稀疏顆粒型促腎上腺皮質激素腫瘤轉變(transition),其中包含嫌色性(chromophobic)和輕度嗜鹼性(lightly basophilic)腫瘤細胞。兩種腫瘤均表現出較強的角蛋白和可變的(variable)ACTH陽性。持續的ACTH超量和庫欣病無法對生長抑素類似物治療有反應,她需要接受雙側腎上腺切除術。兩年後,她被發現有肝髒病變;肝髒活檢發現轉移性神經內分泌腫瘤,細胞質的ACTH呈陽性,細胞核TPIT陽性(圖2),從而確診為垂體癌。值得注意的是,在肝髒病變被發現前不久,病人被診斷出患有甲狀腺乳頭狀癌,在甲狀腺癌發生前1年,她患有L細胞闌尾分化良好的神經內分泌腫瘤(NET)侵及固有肌層(the muscularis propria),伴2級增殖特徵(Ki67 16.5%),無ACTH免疫反應的。對闌尾的神經內分泌腫瘤評估menin、SDHB和微衛星遺傳不穩定性標志物(microsatellite instability markers)(MSH6、MSH2、MLH1、PMS2),都完好無缺損。垂體腫瘤Menin染色完整。垂體病變(由CDKN1B編碼的)p27 染色呈陰性,符合其功能狀態[46],但闌尾L細胞神經內分泌腫瘤(NET)的MEN4標志物呈陽性。MEN1的種系基因檢測沒有發現致病性改變。

垂體癌(上)
垂體癌(上)
垂體癌(上)
垂體癌(上)

圖2這個病人患有庫欣病,有一個小的鞍內腫瘤(a),後來發生肝轉移(b),垂體腫瘤最初為嗜鹼性的緻密顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腫瘤(c),但再次手術後7年,復發的腫瘤已經轉移為嫌色稀疏顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腫瘤(未展示);這兩個腫瘤均顯示強角蛋白和可變的ACTH陽性(未展示)。因持續的ACTH超量和庫欣病需要接受雙側腎上腺切除術。肝髒活檢發現轉移性神經內分泌腫瘤(d),細胞質ACTH (e)和細胞核TPIT呈陽性(f),證實垂體促腎上腺皮質激素細胞癌的診斷。由於患者也有分化良好的且無ACTH反應的L細胞闌尾神經內分泌腫瘤,需要行TPIT染色。

病例3.一例49歲女性,以庫欣病為主要表現,因為一個小的鞍內腫瘤做了垂體手術。第二年,因持續性疾病,她又做了第二次垂體切除手術。她因持疾病續,被轉到我們醫院(圖3),當時她60歲,接受了第三次垂體手術。發現crooke細胞腫瘤,Ki67標記指數為10%(圖3)。因為第三次垂體切除也未能達到生化緩解,她接受了雙側腎上腺切除術。隨後,迅速發展成Nelson綜合征,對外照射放療,替莫唑胺、依維莫司、舒尼替尼、或貝伐單抗沒有應答反應。在2009年,在她最初發病的14年後,骨轉移病灶活檢顯示轉移性促腎上腺皮質激素癌(圖3)。她67歲時死於大腦、肝髒和骨的廣泛播散的漸進性疾病。

垂體癌(上)
垂體癌(上)
垂體癌(上)

圖3該患者患者垂體腫瘤(a)導致的庫欣病,接受過多次手術和雙側腎上腺切除術,造成Nelson綜合征;她最終發生肝髒(b)和骨的(c)轉移病病變。腫瘤屬於Crooke細胞腫瘤(d),PAS染色明顯(e),並在骨的活檢中確定(f);垂體腫瘤使用CAM 5.2染色(g)角蛋白強陽性,且Ki67標記指數為10% (h);骨病變顯示同樣的角蛋白(i)和ACTH的模式(未展示),符合轉移性Crooke細胞腫瘤。

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